头孢地尼 5日疗法治疗链球菌性咽炎
由化脓性链球菌Ａ组β溶血性链球菌〔ＧＡＢＨＳ〕?所致的咽炎为最常见的细菌感染,虽然未经抗生素治疗后患者的临床症状可自行消失,但是为了更快地消除临床症状,防止出现风湿热并降低局部侵袭性感染的发病率,仍建议积极进行治疗。
头孢地尼是一种口服广谱头孢菌素类抗生素,具有抗链球菌活性,ＭＩＣ90为0.015μｇ/ｍｌ。自从20世纪40年代问世之后,青霉素已成为链球菌性咽炎治疗的“金标准”,多年来,青霉素的微生物根除率均在90%以上。但近几年来,口服青霉素治疗对细菌感染的治疗失败比率已增加到10%～30%。作为其他选择,耐β内酰胺酶的口服头孢菌素类在链球菌性咽炎的治疗中的疗效甚佳。此外,近期欧洲和北美的广谱口服头孢菌素临床试验结果提示,头孢类药物五至七天疗程的疗效绝不亚于经典的青霉素十日疗法。因此,我们进行了本项试验旨在比较头孢地尼五日口服疗法和青霉素Ｖ十日口服疗法在链球菌性咽炎治疗中的疗效。
材料和方法
一.入选标准
参加试验的患者年龄不得低于13岁;有咽喉疼痛症状和咽红、发热、颈部淋巴结炎症、咽扁桃体渗出液和水肿等表现;快速链球菌筛选实验阳性。
二.排除标准
对β内酰胺类药物过敏,患有局部侵袭性疾病,有明确并发症(肾或者肝功能受损),或者既往患有风湿热的患者均需排除。
三.分组
入选患者在试验开始时取口咽部拭子进行化脓性链球菌的培养,然后随机分为两组:①头孢地尼组:接受300ｍｇ头孢地尼胶囊治疗,每日两次,共五天;②青霉素组:服用250ｍｇ的青霉素Ｖ片剂,每日四次,共十天。
四.研究方法
本研究采用双盲法,给药过程由第三方进行,并需嘱咐患者不得告知研究者服用药物的外观或者给药安排。为了更好地进行盲性研究,服用头孢地尼的患者需在五日疗程过后接着服用五天的安慰剂。在治疗结束之后进行三次随访,对临床表现和症状进行评估,并做咽拭子化脓性链球菌培养。随访时间安排在研究日的第11至15天(停止服用头孢地尼后5至10天),第16至20天(停止服用青霉素之后5至10天),以及第25天至31天。除随访外,在治疗的第三天需电话联系患者,以期获得良好的服药依从性,并询问是否存在不良反应。由中心实验室进行化脓性链球菌的鉴定、敏感性实验以及安全性的常规实验室检查(全血细胞计数和分类,血尿素氮,肌酐,肝酶和尿液分析)。药物敏感性(最小抑菌浓度,ＭＩＣ)检查根据美国全国临床检验标准委员会(ＮＣＣＬＳ)的要求进行。本研究应用下述分界标准:敏感,≤1μｇ/ｍｌ;中度敏感,2μｇ/ｍｌ;耐药,≥4μｇ/ｍｌ。五.结果判定在治疗完成后5至10天进行随访,这一时间点为确定是否治愈的时间窗痊愈实验ＴＯＣ?。为了使受抑制的链球菌重新生长,根据治疗后随访时咽拭子的化脓性链球菌培养结果,微生物学检查结果定义为持续存在或者根除。在参加试验后分离出细菌的患者中,对急性和恢复期菌株进行分型(相应的Ｔ凝集分型,Ｍ蛋白分型,以及混浊度分型)。如果急性和恢复期分离物具有相同的血清型,则为相同菌株,并确定为持续性感染;如果不同,则认为致病的病原体已被根除。每次随访就诊时判断临床结果为“治愈”或者“未愈”;不使用“改善”一词。治愈定义为所有临床表现和症状消失或者得到令人满意的缓解。未愈定义为疗效不令人满意或者需要改用其它抗微生物治疗。
患者服药量必须在指定研究给药剂量的80%以上。通过对患者本人、患者父母或者监护人的询问、检查服药日志和量化未服用的药物来对依从性进行评估。日志上需记录关于咽痛的评估,由患者确定是无疼痛还是轻度、中度或者重度疼痛。患者不得同时服用其它全身性抗微生物药物,并须在指定的随访ＴＯＣ时间窗内复诊,未复诊或者复诊时间过早的患者需从试验中排除。通过95%可信区间(ＣＩ)方法来确定等效性结果。通过ＣｏｃｈｒａｎＭａｎｔｅｌＨａｅｎｓｚｅｌ(ＣＭＨ)检查来验证结果的差别。
六.安全性评估
所有接受药物治疗的患者均要进行安全性评估,通过服药日志、症状和体征的改变以及实验室检查值的改变监测不良反应。不良反应定义为在治疗期间或者结束治疗二天内出现的任何不利后果,由研究者确定为肯定、很可能、或者可能是由试验药物引起的。
结果
一.患者基本情况
共有558例患者参加本项研究。两组患者在人口统计特征上相对均匀:59.7%的患者为女性,87.5%的患者为白种人,平均年龄为26岁(年龄范围为13～76岁)。无法对患者进行评估的最常见原因是研究之初的细菌培养阴性(74例)。其它原因包括患者未在指定评估时间窗内复诊(不包括治疗失败的患者)、未复诊(46例),依从性差(5例),或者同时服用其它抗微生物药物(1例)。两个治疗组未进行评估的原因类似。
二.微生物根除率和临床治愈率
所有484个化脓性链球菌分离物均对头孢地尼或者青霉素Ｖ敏感。头孢地尼的ＭＩＣ50、ＭＩＣ90和ＭＩＣ范围分别为0.015μｇ/ｍｌ、0.030μｇ/ｍｌ和0.008～0.03μｇ/ｍｌ。青霉素Ｖ的以上参数分别为0.03μｇ/ｍｌ、0.03μｇ/ｍｌ和≤0.015～0.03μｇ/ｍｌ。表1为疗程结束后5至10天复诊时可评估患者的微生物根除率和临床治愈率。头孢地尼-青霉素根除率差异的95%ＣＩ为-0.4%,12.9%,提示两个治疗组的等效性;ＣＭＨ测试表明两组无差异(Ｐ=0.053)。头孢地尼-青霉素临床治愈率差异的95%ＣＩ为-2.0%,10.8%。ＣＭＨ测试表明没有显著差异(Ｐ=0.80)。
对患者的日志进行分析后发现,咽痛症状缓解的中位数时间和平均时间两组均为三天。在头孢地尼治疗组中,18岁及18岁以上患者的细菌根除率(142/158,89.9%)略高于17岁及17岁以下的患者(51/60,85.0%)。在青霉素治疗组中,较大年龄(130/158,82.3%)和较小年龄(46/56,82.1%)患者的细菌根除率相似。
疗程结束后复诊时确定为根除的患者一般不发生再感染和细菌再生。在长期随访调查中,治疗完成后15至21天时,对ＴＯＣ化脓性链球菌培养为阴性的166例头孢地尼组患者和157例青霉素组患者重新进行了细菌培养。其中,156例(93.9%)头孢地尼组患者和152例(96.8%)青霉素组患者的化脓性链球菌培养仍为阴性。三.安全性所有参加研究的558例患者均进行了安全性评估。在本研究中,患者对头孢地尼和青霉素均可耐受。不良反应发生情况为:头孢地尼组278例患者中,有51例出现不良反应(18.3%);而青霉素组280例患者中,有42例出现不良反应(15.0%)(Ｐ=0.28)。两组中最常见的不良反应为腹泻头孢地尼组31例(11.2%),青霉素组18例(6.4%);Ｐ=0.04?。其它相对常见的不良反应包括恶心(头孢地尼组2.2%,青霉素组3.9%),头痛(头孢地尼组1.8%),腹痛(头孢地尼组1.4%,青霉素组0.7%),消化不良(头孢地尼组1.4%,青霉素组1.1%),以及阴道念珠菌病(头孢地尼组0.7%;青霉素组1.1%)。绝大多数不良反应为轻度至中度。除年龄较大的患者腹泻发生率为年龄较小患者的两倍之外,13至17岁和18岁及18岁以上患者的不良反应发生率相近。性别和不良反应发生率之间没有相关性。
6例患者(2.2%)因不良反应而中断服用头孢地尼:3例患者因为腹泻中断服药,而因皮疹、恶心以及同时发生头晕、头痛和呕吐三种不适而中断服药的患者各有1例。4例患者(1.4%)因发生不良反应停止服用青霉素:3例患者出现皮疹,1例患者出现上肢麻木。
四.实验室检查
对实验室检查数据筛选的监控表明,两组患者中均有周围血白细胞和中性粒细胞计数降低的趋势,这与感染缓解相一致。两组患者在治疗后肝酶均出现暂时性升高,但并没有临床意义。
讨论
本研究旨在明确在化脓性链球菌性咽炎患者中,新型口服头孢菌素-头孢地尼,五日疗法的疗效是否可与标准的口服青霉素Ｖ十日疗法相媲美。等效性的统计学计算表明,在微生物根除率上,两种治疗方案具有等效性(Ｐ=0.053)。两组的临床治愈率也相当。头孢地尼和青霉素组患者的不良反应发生率也相似。
作为一种治疗选择,更加严格的结果评估方法是确定治疗后5至10天时以及长期随访复诊时化脓性链球菌的根除率。总的说来,在头孢地尼治疗组中,治疗结束后对25例患者咽拭子进行培养后都再次分离出了链球菌,166例长期随访复诊患者中有10例患者,或者191例患者中有35例(18.3%)再次分离出了链球菌,这在青霉素治疗组中分别为38例,157例患者中的5例,或者195例患者中的43例(22.1%)。两组根除率的差异在统计学上没有显著性。
在本研究中,头孢地尼治疗组的化脓性链球菌根除率高于青霉素治疗组,但是这种差异并没有统计学上的显著性(Ｐ>0.05)。由于所有分离物的体外实验结果均表明细菌对青霉素敏感,因此微生物反应性的差异并非是化脓性链球菌对青霉素敏感性下降的结果。同样地,由于依从性差的患者已被排除,因此这一微生物反应性的差异也无法用依从性的差异来解释。
Ｐｉｃｈｉｃｈｅｒｏ和Ｍａｒｇｏｌｉｓ对大量研究结果进行了总结,将头孢菌素和青霉素在治疗链球菌性咽炎方面的疗效进行了比较。他们的分析结果表明,头孢菌素更为有效,可能是因为此类药物对β内酰胺酶的降解作用有一定的抵抗能力。这在链球菌性咽炎反复发作、在过去三个月内曾接受青霉素治疗的患者中得到了证实。此观点目前已广为接受。然而Ｓｈｕｌｍａｎ等人对Ｐｉｃｈｉｃｈｅｒｏ的分析进行了研究,认为目前的数据资料尚无法证明在链球菌性咽炎的治疗中头孢菌素的疗效优于青霉素。头孢地尼五日疗法在链球菌性咽炎治疗中的应用已获得了美国食品和药品管理局(ＦＤＡ)的批准。其它β内酰胺类药物可采用十日疗法。无论疗程多长,在理论上,化脓性链球菌的根除应减少非化脓性并发症的危险性,例如风湿热。然而,目前这些并发症已较为少见,因此在临床试验中无法确定除肌注青霉素之外的其它治疗方法是否能够对链球菌感染的后遗症起到预防作用。
结语本研究表明,口服头孢地尼五日疗法为安全而有效的化脓性链球菌性咽炎的治疗方法,微生物学和临床治愈效果可与口服青霉素十日疗法相媲美。每日两次的给药方法以及疗程相对缩短,使得患者依从性更佳。但在应用头孢地尼治疗链球菌性咽炎时,仍需结合其它因素综合考虑,例如费用问题等。