新药 O m a l i z u ma l:抗变态反应性哮喘和鼻炎

Om是一重组人类化单克隆抗体,特异地与免疫球旦白(Ig)ECε3区结合。IgE在产生变态反应炎症中起关键作用。因其与效应细胞上的受体相结合,激发炎性介质释放。变态反应性哮喘和鼻炎以气道上皮和粘膜下层早期变态反应和慢性炎症的特征。变态源特异性免疫治疗减少变态反应只有中度临床疗效。对大多数哮喘和鼻炎,迄今仍为局部或全身使用皮质类固醇。

1药效学

1.1作用机制:Om选择性地与IgECε3区相结合于高亲和力受体(FcεR1)部位,以阻断IgE和效应细胞结合,防止细胞介体的活化和以后的释放。

1.2对血清IgE水平的效应:静脉或皮下给予Om,血清游离IgE以剂量依赖型迅速地受到抑制,并与临床转归进步相关。Om-IgE复合物的形成,引起总IgE水平的明显增高2—9倍,亦呈剂量依赖型。复合物形成并不伴有肾功能异常或其他免疫复合病的临床证据。

1.3对过敏原引发支气管效应的结果:在变态反应性哮喘病人的随机双盲试验中,Om治疗显著减少对过敏原挑战的早期、晚期哮喘气道反应。在Om治疗77天后,引起1秒用力呼气量(FEV_1)下降15%(PC_(15)的过敏原浓度显著增加(+2.7对0.8,加倍Om基线剂量对安慰剂P<0.002)。Om与安慰剂相比,在晚期(2—7小时)的最大FEV_1下降为9对18%(P<0.02)。

1.4对引发痰和循环白细胞的效应:变态反应性鼻炎成人,在Om治疗46周后,循环中嗜碱细胞上的高亲合力IgE受体减少,自230000到10000/嗜碱细胞,体外研究,受体数由游离IgE水平调节。用Om治疗的病人引出痰中嗜伊红和中性细胞数和血中嗜伊红细胞水平与安慰剂接受者相比无显著区别。

2药动学:首次剂量2.0mg/kg,继以1mg/kg×6次IV在77天治疗期内的成人(稳态)血浆浓度峰值为30.9mg/L。为皮下给药0.15mg/kg吸收物,达到血浆浓度峰值时间≤14天,分布容量近乎血浆容量。消除半寿期1—4周。

3临床试验:在多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中评估疗效。儿童≥6岁、青少年和成人变态反应性哮喘、和青少年与成人≥12岁季节性变态反应性鼻炎。变应原敏感性由刺皮试验和有基线IgE水平升高确诊。早期临床试验用静注给Om,晚期则用皮下注射。